Холестерин в головном мозге регулирует бляшки при болезни Альцгеймера

Команда, возглавляемая учеными из Scripps Research, использовала передовые методы визуализации, чтобы показать, как производство белка бета-амилоида (Aβ) в мозге регулируется холестерином.

Работа ученых, появившаяся 17 августа 2021 года в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), дает понимание того, как развивается болезнь Альцгеймера, и подчеркивает недооцененную роль холестерина в головном мозге. Полученные данные также помогают объяснить, почему генетические исследования связывают риск болезни Альцгеймера с белком, транспортирующим холестерин, который называется аполипопротеином E (апоЕ).

«Мы показали, что холестерин, по сути, действует как сигнал в нейронах, который определяет, сколько амилоида β (Aβ) образуется, и поэтому неудивительно, что апоЕ, который переносит холестерин в нейроны, влияет на риск болезни Альцгеймера», – говорит соавтор исследования Скотт Хансен, доктор наук, доцент кафедры молекулярной медицины Scripps Research, Флорида.

Понимание амилоида β (Aβ)

Болезнь Альцгеймера характеризуется наличием бляшек амилоидного β пептида (Aβ), клубков тау-белка, воспалением и потерей когнитивной функции. Генетическая изменчивость транспортного белка холестерина, аполипопротеина Е (апоЕ), является наиболее распространенным генетическим фактором риска спорадической болезни Альцгеймера.  Доказательства in vitro предполагают, что апоЕ связывается с продукцией Aβ через наноразмерные липидные кластеры, но его регуляция in vivo неясна. 

В новом исследовании Хансен и его коллеги внимательно изучили связь холестерина с производством Aβ. Роль холестерина уже предполагалась различными предшествующими исследованиями, но никогда не подтверждалась напрямую из-за технологических ограничений. Ученые использовали передовую технику микроскопии, называемую визуализацией сверхвысокого разрешения, чтобы «увидеть» клетки и мозг живых мышей, и проследили, как холестерин регулирует производство Aβ.

“Наши данные подтверждают, что холестерин астроцитов является ключевым регулятором нейронального накопления Aβ. Данные культивированных нейронов и астроцитов показывают, что секретируемый астроцитами апоЕ загружает холестерин в нейроны. Повышенный холестерин в нейронах заставляет APP связываться с β- и γ-секретазами в липидных кластерах. Связь APP с липидными кластерами, по-видимому, регулирует количество накопления Aβ, а уровни Aβ определяют наличие нерастворимых бляшек (см. рис ⬇️ ).

Холестерин и здоровье мозга

Затем ученые провели серию экспериментов на старых мышах «3xTg-AD», которые генетически сконструированы так, чтобы продуцировать избыточное количество Aβ, развивать бляшки Aβ и в целом моделировать болезнь Альцгеймера. Исследователи обнаружили, что когда они отключили производство холестерина астроцитами у мышей, производство Aβ упало до почти нормального уровня, а бляшки Aβ практически исчезли. Еще один классический признак болезни Альцгеймера, который обычно наблюдается у этих мышей, – это накопление запутанных скоплений нейронного белка, называемого тау, – и они тоже исчезли.

Подтверждая и уточняя роль холестерина, продуцируемого астроцитами, в производстве Aβ, исследование предполагает, что нацеливание на этот процесс заслуживает дальнейшего изучения на предмет возможности предотвратить прогрессирование болезни Альцгеймера.

Хансен, однако, отмечает, что холестерин необходим мозгу для многих других процессов, включая поддержание нормальной концентрации, обучения и памяти. Его лаборатория в исследовании 2020 года обнаружила, что серьезное прерывание действия холестерина в нейронах с помощью общих анестетиков может вызвать потерю сознания.

«Нельзя просто устранить холестерин в нейронах, холестерин необходим, чтобы установливать надлежащий порог как для производства Aβ, так и для нормального функционирования», – говорит Хансен.

Полученные данные предлагают новые доказательства основных факторов, способствующих развитию болезни Альцгеймера. Распространенный вариант гена апоЕ, известный как вариант E4, является самым большим фактором риска позднего начала болезни Альцгеймера, и Хансен с коллегами обнаружили доказательства того, что этот вариант по сравнению с более распространенным вариантом E3 с более низким риском, усиливает связь нейронального белка-предшественника амилоида с липидными кластерами, что увеличивает производство Aβ.

Хансен и его лаборатория в настоящее время изучают, как транспорт холестерина апоЕ и поддержание липидных плотностей в мозге влияет не только на производство Aβ, но и на воспаление мозга – еще одну особенность болезни Альцгеймера, которая способствует разрушению мозга, но имеет неясные причины.

«Здесь есть предположение о центральном механизме, включающем холестерин, который может помочь объяснить, почему и бляшки Aβ, и воспаление так заметны в мозге при болезни Альцгеймера» , – говорит Хансен.

Исследователи пришли к выводу, что доступность холестерина астроцитов регулирует продукцию Aβ путем представления субстрата. Это способствует пониманию болезни Альцгеймера и дает возможное объяснение роли холестерин-ассоциированных генов как факторов риска болезни Альцгеймера.

Hao Wang et al, Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2102191118