Новое открытие о влиянии гормонов стресса на мозг

Хронический стресс является одной из причин психических расстройств. Новое исследование сделало шаг вперед в понимании того, как гормоны стресса или глюкокортикоидные гормоны действуют на мозг и каковы их функции.

Исследование, проведенное учеными из Бристольского университета и опубликованное сегодня в Nature Communications , обнаружило ранее неизвестную связь между рецепторами кортикостероидов – минералокортикоидным рецептором и глюкокортикоидным рецептором – и генами ресничек. Реснички – это небольшие волосовидные структуры, которые выступают из тел клеток. Эффективная функция ресничек жизненно важна для развития мозга и постоянной пластичности мозга, но как их структура и функция регулируются в нейронах, в значительной степени неизвестно.

Целью исследования было выяснить, с какими генами минералокортикоидные и глюкокортикоидные рецепторы взаимодействуют по всему геному гиппокампа во время нормальных циркадных колебаний и после воздействия острого стресса. Исследовательская группа также хотела выяснить, приведет ли какое-либо взаимодействие к изменению экспрессии и функциональных свойств этих генов.

Глюкокортикоидные гормоны имеют решающее значение для функционирования центральной нервной системы как во время повседневной деятельности, так и после стрессовой нагрузки. Они играют ключевую роль в устойчивости к стрессу и поведенческой адаптации

Исследование объединило передовые технологии секвенирования нового поколения, биоинформатики и анализа, чтобы лучше понять действие глюкокортикоидных гормонов через минералокортикоидные и глюкокортикоидные рецепторы на активность генов в гиппокампе.

Открытие новой роли минералокортикоидных рецепторов в структуре и функции ресничек по отношению к развитию нейронов расширило знания о роли этих клеточных структур в головном мозге.

Команда также обнаружила, что минералокортикоидные и глюкокортикоидные рецепторы взаимодействуют со многими генами, которые участвуют в процессах нейропластичности, связи между нейронами, процессах обучения и памяти. Однако некоторые из этих генов связаны с развитием психических расстройств, таких как большая депрессия, тревожность, посттравматическое стрессовое расстройство, шизофрения, а также расстройства аутистического спектра.

Следовательно, дисфункция глюкокортикоидных гормонов, наблюдаемая при хроническом стрессе, оказывает пагубное влияние на психическое здоровье из-за их воздействия на эти гены уязвимости, обеспечивая потенциальный новый механизм, объясняющий давно известное участие глюкокортикоидов в этиологии расстройств психического здоровья.

Хотя необходимы дальнейшие исследования роли глюкокортикоидных гормонов в регуляции этих генов, результаты заполняют пробел между давно известным участием глюкокортикоидов в психических расстройствах и существованием генов уязвимости.

Ханс Реул, профессор нейробиологии Бристольской медицинской школы сказал: «Это исследование является существенным шагом вперед в наших усилиях по пониманию того, как эти мощные глюкокортикоидные гормоны действуют на мозг и каковы их функции. Мы надеемся, что наши открытия послужат толчком к новым целевым исследованиям роли этих гормонов в этиологии тяжелых психических расстройств».

Исследование, проведенное командой Бристольского университета, впервые показывает, что активация МР, опосредованная кортизолом, воздействует на гены ресничек, влияя на экспрессию и функцию ресничек. Эти результаты расширяют наши знания о том, как стресс влияет на мозг, и открывают путь для дальнейших исследований потенциальной роли цилиарных генов в нарушениях психического здоровья.

Интервью для наших читателей с соавтором исследования – Хансом Реулом

Какая биологическая реакции человеческого тела на стрессовые стимулы?

Ханс Реул: Стрессовое событие, например такое как, спор, несчастный случай, потеря любимого друга или члена семьи, увольнение и т. д., вызывает стрессовую реакцию в нашем организме. Организм инициирует ее, чтобы быстро справиться с проблемой и адаптироваться к ней.

Есть быстрые реакции, такие как хорошо известная реакция «бей или беги», вызванная адреналином, и более медленные реакции, опосредованные глюкокортикоидным гормоном кортизолом (кортикостерон у грызунов). Вместе эти гормоны изменяют метаболизм, кровообращение, иммунную функцию и многие другие важные функции организма, помогая справляться со стрессовым событием и адаптироваться к нему. Более того, глюкокортикоидный гормон кортизол играет важную роль в том, как мы мысленно, то есть в нашем мозге, справляемся с этим событием. Создание воспоминаний о событии – часть этого процесса. Это важно, потому что таким образом мы узнаем, как справляться с проблемами и лучше реагировать, если подобное событие произойдет в будущем. Кортизол играет решающую роль в формировании воспоминаний о событии: что произошло, где это произошло, в какое время суток и как я себя чувствовал и т. д. Гормон делает это, воздействуя на нейроны мозга, которые принимают участие в обучении и памяти. Считается, что это действие включает изменения активности генов в этих нейронах.

До сих пор мы не знали, какие гены будут задействованы. Наше исследование впервые дает ответ на этот вопрос.

Какая связь существует между хроническим стрессом и психическими расстройствами?

Ханс Реул: Давно известно, что хронический стресс может привести к расстройствам психического здоровья, таким как депрессия и тревожность. Кроме того, в течение многих лет считается, что это связано с глюкокортикоидным гормоном кортизолом, потому что, говоря проще, хронический стресс приводит к гиперсекреции кортизола, и у многих пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством, биполярным расстройством, посттравматическим стрессовым расстройством, шизофренией или тревожностью, наблюдается нарушение секреции и функции кортизола. Кроме того, было показано, что успешное лечение антидепрессантами нормализует функцию глюкокортикоидных гормонов у пациентов с депрессией.

Считается, что действия генома в гиппокампе лежат в основе различных ролей минералокортикоидных и глюкокортикоидных рецепторов в контроле циркадной и связанной со стрессом физиологии, обучения и поведения». Не могли бы вы подробнее рассказать об этом?

Глюкокортикоидные гормоны, такие как кортизол у людей и кортикостерон у грызунов, действуют путем связывания с двумя рецепторами: рецептором минералокортикоидов и рецептором глюкокортикоидов. Оба рецептора можно найти в лимбической области мозга, называемой гиппокампом, которая важна для преодоления стресса, обучения и процессов памяти.

Как объяснялось ранее, эти гормоны играют важную роль в физиологических и психических / поведенческих реакциях после стресса. Гормоны также демонстрируют циркадный секреторный паттерн: у людей уровень кортизола выше утром, когда мы начинаем день, чем вечером, когда начинается период отдыха / сна. Что касается их «геномного действия», мне нужно объяснить, что минералокортикоидные и глюкокортикоидные рецепторы являются преимущественно внутриклеточными рецепторами, которые могут действовать как факторы транскрипции.

Это значит, что, после того, как минералокортикоидные и глюкокортикоидные рецепторы связали гормон кортизол, они могут напрямую связываться со специальными сайтами узнавания в генах или в непосредственной близости от генов и изменять транскрипционную активность этих генов, то есть, сколько РНК транскрибируется из этих генов. Изменения активности гена приведут к изменению функции нейронов, участвующих в психической / когнитивной / поведенческой реакции на стрессовое событие.

Вы обнаружили связь между функцией минералокортикоидных рецепторов и ресничками. Можете ли вы описать, что такое реснички, их роль в головном мозге и какова была эта связь?

Ханс Реул: Одно из больших открытий в нашей статье – связь между минералокортикоидными рецепторами и функцией ресничек. Реснички – это специализированные клеточные органеллы, которые выглядят как выступы из тела клетки. В целом они играют важную роль во внутриклеточной коммуникации. У нейронов тоже есть реснички. Об их роли в мозге еще не так много известно.

Было показано, что реснички играют важную роль в нейрогенезе взрослых в гиппокампе и в некоторых формах поведения, связанных с гиппокампом. Они также способны ощущать изменения в потоке внеклеточной жидкости, которая охватывает нейроны.

Наши работы показывают, что минералокортикоидные рецепторы взаимодействует со многими генами ресничек, вовлеченными в структуру и функцию ресничек. Это означает, что кортизол через минералокортикоидные рецепторы может изменять экспрессию и функцию ресничек нейронов. Наша работа с человеческими эмбриональными клетками-предшественниками нейронов подчеркивает важность минералокортикоидных рецепторов для экспрессии ресничек на нейронах. Мы показываем, что когда мы блокируем функцию минералокортикоидных рецепторов в начале дифференцировки нейронов, клетки не экспрессируют реснички и процесс дифференцировки останавливается. Итак, связь минералокортикоидные рецепторы-реснички важна для цилиогенеза и дифференцировки нейронов.

Это важные открытия, поскольку о функции ресничек мозга известно немного. Известны мутации в генах ресничек, которые приводят к серьезным проблемам развития, включая когнитивные нарушения. Цилиарные гены могут быть вовлечены в психическое здоровье (расстройства), но как именно мы пока этого не знаем.

Каковы основные области применения этой работы и каковы ваши следующие исследовательские шаги?

Ханс Реул: Это фундаментальное исследование в области нейробиологии, и его нельзя сразу применить к клиническим вопросам. Тем не менее, это исследование вызывает большой интерес со стороны общества, учитывая, что многие люди страдают психическими расстройствами, связанными со стрессом. Наше исследование дает многим ученым, работающим над расстройствами психического здоровья, связанными со стрессом, важные сведения о генах, которые могут лежать в основе этиологии этих расстройств.

Есть много направлений исследований, которыми можно было бы заняться дальше. Например, хронический стресс, но старение, подростковый возраст и эмбриональное / постнатальное развитие также являются очень важными условиями, на которые следует обратить внимание, поскольку они включают фазы жизни, чувствительные к глюкокортикоидным гормонам. Мы уже получили грант на изучение действия глюкокортикоидных гормонов в женском мозге, что невероятно, поскольку больше женщин, чем мужчин, страдают психическими расстройствами. Наконец, мы хотели бы глубже изучить молекулярные механизмы, регулирующие взаимодействие минералокортикоидных и глюкокортикоидных рецепторов с геномом.

Mifsud, K.R., Kennedy, C.L.M., Salatino, S. et al. Distinct regulation of hippocampal neuroplasticity and ciliary genes by corticosteroid receptors. Nat Commun 12, 4737 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-24967-z